1. Генетическая основа
2. Молекулярная основа аллелей RH
3. Таблица I
4. Молекулярная основа фенотипов резус
5. D отрицательный фенотип
6. Молекулярная основа вариантов D-антигена
7. Частичный D
8. Слабый Д
9. DEL
10. C / c и E / e антигены
11. Клинические применения
12. Анти-Д у пациентов
13. Беременные женщины и анти-D профилактика
14. Пренатальная диагностика
15. Наличие ребенка и анти-D антител
16. Использование при других заболеваниях
17. Доноры крови
18. Функция резус-белков
19. прогноз
20. Общие условия изменчивости генома 4 , 6
21. аллель
22. Генотип
23. гаплотипов
24. Миссенс мутация
25. Бессмысленная мутация
26. Тихая мутация
27. Мутация сдвига кадров
28. Мутация сайта сплайсинга
29. Преобразование гена
30. Подтверждения
31. Сноски
32. Рекомендации

Переливание крови. Апрель 2007 г .; 5 (2): 50–57.

Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik Ulm und Institut für Transfusionsmedizin, Университетсклиникум Ульм, Германия

Переписка: проф., Д-р мед. Вилли А. Флегель, Institut für Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum Ulm, Helmholtzstrasse 10 - 89081 Ulm - Германия, электронная почта: [email protected]

Ключевые слова: резус, группа крови, молекулярная диагностика, переливание, беременность

Эта статья была цитируется другие статьи в PMC.

Резус-фактор является клинически наиболее важной белковой группой крови. С 49 описанными антигенами это самая большая из 29 систем групп крови. Необычно большое количество антигенов резус связано с его сложной генетической основой. Антигены расположены на двух резус-белках - RhD и RhCE - и вырабатываются различиями в их белковых последовательностях. В номенклатуре CD они называются CD240D и CD240CE. В отличие от белков других групп крови, резус-белки экспрессируются только в мембранах эритроцитов и их непосредственных предшественниках. 1 ,

Резус занимает второе место по клиническому значению только для группы крови АВО. Со времени введения послеродовой анти-D-профилактики в конце 1960-х годов и комбинированной пред- и послеродовой анти-D-профилактики в начале 1990-х годов частота гемолитических заболеваний у новорожденных вследствие аллоиммунизации снизилась более чем на 90%. До 1% всех беременных женщин имеют клинически значимые антитела против эритроцитов 2 , 3 ,

Анти-D остается основным показанием для фототерапии или обменных переливаний у новорожденных 2 , 4 и у беременных женщин с D-отрицательным показателем заболеваемость выше среднего.

Пять наиболее важных антигенов резус являются причиной большинства аллоиммунизаций после переливания крови. Согласно немецким руководствам по гемотерапии [ Richtlinien zur Gewinnung von Blut и Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten ] 5 D реципиентам с отрицательным переливанием крови всегда следует давать продукты с отрицательным эритроцитом.

С 2000 года женщины репродуктивного возраста и девочки также получали переливания, совместимые с другими резус-антигенами, такими как C, c, E и e, в дополнение к антигену K группы крови Kell. 5 ,

Эта процедура также применяется к пациентам, которые получают регулярные переливания или имеют иммуногематологические проблемы, такие как алло- и аутоантитела против эритроцитов. В случае аутоантител их точная специфичность обычно не определяется. Хотя одна треть таких аутоантител направлена ​​на резус-белки, это практически не имеет практических последствий для лечения. 1 ,

Антиген D, открытый в 1939 году, был первым описанным антигеном резус. D-положительные пациенты были названы резус-положительными. В 1946 году был обнаружен количественный вариант со слабо выраженным антигеном D, который получил название «Du». Этот вариант, теперь называемый «слабым D», имеет клиническое и диагностическое значение.

С 1953 года стало ясно, что существуют также качественные варианты антигена D. Хотя пациенты с этим частичным вариантом D положительны в отношении антигена D, они также могут образовывать анти-D.

Генетическая основа

Чтобы понять генетическую основу болезней, важно понять индивидуальные различия в генетической изменчивости, а также их частоту и распределение в популяции. 6 , Обычно существует тесная связь между генотипом и выраженным фенотипом. Таким образом, взяв за пример изменение гена RHD , можно сделать выводы об экспрессии белка RhD в мембране эритроцита. Как и в случае со многими вариантами D, модифицированный белок RhD может иметь важные последствия для антигенности, связанной с переливанием.

Молекулярная основа аллелей RH

Первый ген Rhesus, ген RHCE , был обнаружен в 1990 году. Ген RHD был обнаружен два года спустя, и полная делеция этого гена была определена как причина европейского D-негативного фенотипа.

С тех пор в гене RHD было обнаружено более 170 аллелей. Сайт до сих пор не изучен полностью, даже через 15 лет после того, как первый ген RH был клонирован. DNB, самый распространенный из всех европейских частичных аллелей D , был описан совсем недавно, в 2002 году. 7 ,

В 2002 году сравнения между Проектом «Геном человека» и «Проект генома млекопитающих» позволили лучше понять формирование двух генов RH на хромосоме 1 (). 8 ,

Дублирование гена RH и делеция гена RHD

Родовое состояние показано как локус гена RH у мыши. Один ген RH соседствует с тремя генами SMP1 , P29-ассоциированным белком ( P ) и NPD014 ( N ). Дублирование создало второй, обращенный ген RH у людей, который расположен между N и SMP1 . В точках вставки до и после гена RHD находится сегмент ДНК длиной около 9000 нуклеотидов или пар оснований (bp). Два сегмента ДНК расположены по бокам гена RHD и называются резус-боксом вверх или вниз по течению. В RHD- положительном гаплотипе ген RHD может быть снова потерян посредством рекомбинации (). Шкала дает приблизительную длину 50000 нуклеотидов в геномной ДНК.

У большинства млекопитающих есть только один ген RH , положение которого соответствует гену RHCE человека. Ген RHD возник в результате дублирования гена RH предков во время эволюции млекопитающих. Произошло удаление RHD 9 во время эволюции гоминидов, так что многим современным людям полностью не хватает гена RHD . Этот гаплотип (глоссарий) является основной причиной D-негативного фенотипа во всем мире.

Аллели RH могут быть сгруппированы в соответствии с их молекулярной структурой. В большинстве случаев эти группы показывают точечные мутации (SNP, однонуклеотидный полиморфизм), которые вызывают миссенс, нонсенс, сдвиг рамки или мутации сайта сплайсинга (глоссарий). Гибридные аллели RHD-CE-D часто образуются путем преобразования генов.

Примеры молекулярных изменений и их влияния на D-антиген () показывают, как фенотип D-антигена коррелирует с молекулярной структурой.

Таблица I

Молекулярные изменения в аллелях RHD и их корреляция с фенотипами D-антигена

Молекулярная основаТипичный примерКлассификация изменения антигенаD фенотип антигенаМеханизмизменения белка*ОписаниеаллеляRHDОбщее названиеНовый резус-антиген

Частичный D Качественно измененное аминокислотное замещение на гибридном белке внешней поверхности: белковый сегментный обмен на внешней поверхности Миссенс-мутация RHD (G355S) DNB Неизвестно Преобразование генов RHD-CE (3-6) -D DVI типа 3 BARC Слабый D Количественно ослабленный Замена аминокислот в мембране или внеклеточно миссенс-мутация RHD (V270G) Слабый D тип 1 Неизвестный DEL Количественно заметно ослабленный Сильно сильно уменьшенная трансляция или белок в сайте экспрессии миссенс-мутации RHD (K409K) сплайсинга RHD (M2951) в C De
н / д ** н / д ** Неизвестно D отрицательно D отрицательно Отсутствует экспрессия белка Удаление генов
Бессмысленная мутация
Мутация сдвига кадров
Модифицирующий ген RHD делеция
RHD (Y330X)
RHD (488 del 4)
Дефект в гене RHAG D отрицательный
н / **
н / **
Rhnull Impossible Hybridprotein: обмен белкового сегмента на внешней поверхности. Конверсия гена. RHD-CE (4-7) -D CdeS. Антигенный белковый антиген RHCE. Наличие антигена E или e. Миссенс-мутация в положении аминокислоты. 226 кодирует антиген E. кислотное положение 226 в аллеле RHCE RHCE : Ala 226 кодирует антиген e, Pro 226 кодирует антиген E n / a ** E против e

Молекулярная основа фенотипов резус

Два резус-белка, RhD и RhCE, очень похожи, отличаясь только 36 из 417 аминокислот, которые они содержат. Каждый имеет двенадцать сегментов в мембране эритроцитов и шесть внеклеточных петель (). Как амино (NH3), так и карбоксильный (COOH) конец находятся внутри клетки.

Белок резус в мембране эритроцита

Оба резус-белка показывают 417 аминокислот, показанных здесь в виде кружков. У зрелых белков в мембране отсутствует первая аминокислота. Аминокислотные замены, которые отличают RhD от белка RhCE, показаны желтым, с четырьмя аминокислотами, которые кодируют С-антиген зеленым, и той, которая кодирует Е-антиген черным. Одиночные аминокислотные замены, которые кодируют частичную D, выделены синим, а те, которые кодируют слабую D, - красным. Мутации, идентифицированные группой Ульма, выделены голубым и оранжевым цветом.

D отрицательный фенотип

Клинически существенное различие между резус-положительным и резус-отрицательным зависит от наличия или отсутствия белка RhD в мембране эритроцита (D-положительный или D-отрицательный).

Это необычно для эритроцитов или других клеточных белков полностью отсутствует у многих людей. Эта особая генетическая особенность способствует сильной антигенности белка RhD. Во время дублирования родового гена RH были сформированы два сегмента ДНК, известные как резус-бокс () 9 , Удаление RHD произошло в результате неравного кроссовера (), который происходит, когда два сегмента ДНК очень гомологичны, такие как сегменты резус-бокса . RHD отрицательный гаплотип, наиболее распространенный среди европейцев, характеризуется гибридной коробкой-резусом . Тонкие молекулярные различия между различными формами резус-бокса используются для генетического тестирования.

Удаление гена RHD произошло в результате рекомбинации между восходящим и нисходящим резус-боксом на двух разных хромосомах. Это называется неравным кроссовером. Когда две скрещенные нити разделяются (от А через сайт рекомбинации до В), ДНК в сайте гена RH полностью лишен гена RHD (C). Этот гаплотип (С) встречается примерно у 41% населения. Человек, гомозиготный по этому гаплотипу (около 17%) является D-отрицательным.

Молекулярная основа вариантов D-антигена

Помимо недостатка белка RhD, D-отрицательный фенотип вызван в основном серией изменений в белке RhD, которые, в свою очередь, изменяют фенотип D-антигена.

В зависимости от фенотипа и их молекулярной структуры эти аллели RHD классифицируются как частичные D, слабые D или DEL.

Частичный D

Белок RhD проходит через мембрану эритроцитов несколько раз, оставляя только часть белка, экспонируемого на поверхности (). Если аминокислота замещена в части белка RhD, которая расположена на внешней поверхности мембраны эритроцита, единичные эпитопы D-антигена могут быть потеряны или могут образоваться новые антигены. DNB является наиболее распространенным европейским частичным D ().

Категории D являются подгруппой частичного D. Структура сайта гена RH облегчает преобразование генов () 10 , В гене RHD будут вставлены некоторые гомологичные экзоны гена RHCE , образуя гибридный аллель резус, который экспрессирует соответствующий гибридный белок. Так возникли категории D с III по VI. Изменения обычно затрагивают длинную цепочку аминокислот, которая всегда находится на поверхности эритроцитов.

Два гена RH лежат на своей хромосоме, указывая в противоположных направлениях (т.е. кластер). Когда хромосома складывается, два гена RH являются смежными, теперь указывая в одном направлении. Эта конфигурация позволяет преобразовывать гены в цис-положении, посредством чего сегмент ДНК переносится от одного гена к другому. Средний участок гена RHD (желтый) заменен соответствующим гомологичным участком гена RHCE (зеленый) (A). Этот тип конверсии генов отвечает за аллель RHD-CE ( 3–6) -D , который кодирует D-категорию VI молекулярного типа 3 (DVI type 3) (B). Экзоны с 1 по 10 выводятся на оба гена RH (C). Из-за противоположных указаний концевые экзоны двух генов RH ( RHD и RHCE exon 10) находятся ближе всего друг к другу. В гене RHD экзоны с 3 по 6 замещены гомологичными экзонами гена RHCE .

Слабый Д

Если аминокислотная замена расположена внутри мембраны эритроцита или цитоплазмы, это приведет к слабому фенотипу D () 11 , Интеграция белка RhD в мембрану будет затруднена, что приведет к количественному ослаблению антигена D. Обычно нет качественных изменений и, следовательно, нет иммунизации против D. Слабый тип D 1 является наиболее распространенным в Европе ().

DEL

Особенно слабо экспрессируемый D-антиген называется DEL (ранее Del), поскольку его можно было продемонстрировать только с помощью элюции. При элюции антитела отделяют от эритроцитов, чтобы продемонстрировать их в элюате. Молекулярные изменения являются более серьезными, чем те, которые наблюдаются при слабом D, значительно препятствуя, но не полностью препятствуя интеграции в клеточную мембрану. Все аллели DEL редки в Европе, но до 30% всех, по-видимому, D-отрицательных людей в Восточной Азии являются носителями аллеля RHD DEL (K409K) 10 , 12 ,

C / c и E / e антигены

Клинически важные антигены резус C, c, E и e являются результатом изменений белка RhCE только в пяти местах расположения аминокислот (). Антигены называются антитезными, если белок может представлять только один из них. Они вызваны полиморфизмами белка. Часто существует два варианта белка, которые отличаются только в одном месте аминокислоты, такие как резус-антигены E и e. Аллели RHCE, показывающие аминокислоту пролин в положении 226, экспрессируют Е-антиген, тогда как аллели RHCE, показывающие аминокислоту аланин в этой позиции, экспрессируют Е-антиген () 1 , Аналогичные различия между двумя аллелями RHCE объясняют антитезные антигены С и С. Однако пары антигенов C / c и E / e не являются противоположными, поскольку они являются результатом замен в разных местах. Четыре возможные комбинации встречаются на разных частотах (среди европейцев: Ce> ce> cE> CE) и наследуются как гаплотипы.

Клинические применения

Генетические исследования, как и все исследования в медицине, должны проводиться только в контексте четкой цели. 13 , Что касается переливания, молекулярно-биологические методы уже используются для предоставления экономически эффективных ответов на ряд клинически важных вопросов. Используемые методы включают полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для амплификации генов и последующей идентификации с помощью электрофореза, секвенирования нуклеотидов и гибридизации на биочипах. 14 ,

Анти-Д у пациентов

Клинические проблемы возникают из-за небольшого количества аллелей RHD . Пациенты обычно демонстрируют частичную D, в некоторых редких случаях слабую D, иммунизированную нормальным D-антигеном. Поскольку категория VI (DVI) является наиболее важной из них, авторы рекомендуют использовать моноклональные анти-D-антитела для типирования, которые не реагируют с DVI 15 , 16 ,

Эта процедура была включена в немецкие руководства по гемотерапии в 1996 году и с тех пор не изменялась. Поэтому носители DVI преднамеренно обозначены как ложноотрицательные для предотвращения переливания крови с D-положительным эффектом и вероятной анти-D-иммунизации. 17 ,

После того, как эти меры предосторожности были включены в немецкие руководящие принципы, они также были приняты другими европейскими странами. В отличие от частичного D, анти-D-аллоиммунизации пока не сообщалось для слабого D типа 1, 2 или 3 18 , С клинической точки зрения полезно, чтобы это включало наиболее распространенные аллели D , которые составляют почти 90% всех слабых типов D в Германии. 19 , поскольку эти пациенты могут получать D-положительные переливания крови и не требуют D-отрицательных продуктов.

Эта процедура позволяет сэкономить до 5% всех продуктов с D-отрицательными эритроцитами, поскольку их вполне можно заменить на продукты с D-положительным эффектом. 11 таким образом избегая узких мест в поставке D-отрицательных продуктов крови 20 ,

Беременные женщины и анти-D профилактика

Беременным женщинам со слабыми D-типами от 1 до 3 также могут быть сделаны D-положительные переливания крови, и они не требуют анти-D-профилактики. Каждый год одноразовый генетический тест помогает избежать повторного введения анти-D 3500 беременным женщинам в одной только Германии (до 5% всех D-негативных беременностей), а вместе с этим и все возможные побочные эффекты этой профилактики, которые эти женщины не требуют. Поэтому до 5% всех анти-D инъекций не требуется.

Одноразовый генетический тест более эффективен с точки зрения затрат, чем повторное введение анти-D препаратов. Для реализации этого подхода необходимо соответствующим образом адаптировать руководящие принципы по оказанию медицинской помощи во время беременности и после родов (рекомендации по материнству), изданные Федеральным комитетом врачей и фондов медицинского страхования [ Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen ]. 21 , Все беременные женщины с редкими слабыми типами D получали бы необходимую профилактику, которую они не получали бы автоматически при текущем состоянии гемотерапии. 5 и рекомендации по материнству 21 ,

Можно показать, что плод является D-положительным, продемонстрировав эмбриональную ДНК в плазме периферической материнской крови. 22 , Анти-D профилактика не нужна, если плод D-отрицательный. Это может сэкономить около 40% всей анти-D профилактики, проводимой в настоящее время во время беременности. Этот метод был разработан в странах, граничащих с Германией, где предпринимаются интенсивные усилия для реализации этого подхода к генетической диагностике 23 ,

Пренатальная диагностика

Если плод нуждается в тестировании на D-антиген, метод выбора - амниоцентез или отбор проб из трофобласта 14 , Кордоцентез больше не проводится. Как уже упоминалось, материнская плазма может быть использована в будущем.

Наличие ребенка и анти-D антител

Если отец является гетерозиготным по удалению RHD , существует 50% -ная вероятность того, что плод будет D-отрицательным, и в этом случае беременность по существу свободна от какого-либо гематологического риска. Если отец гомозиготен по гену RHD , плод определенно унаследует антиген D, что может повлиять на решение пары о том, иметь ли ребенка или нет.

В течение нескольких десятилетий было невозможно определить, является ли индивидуум гетерозиготным или гомозиготным по РРП, потому что серологические методы не подходят. Однако с появлением генетической диагностики гибридной резус-коробки возможности значительно расширились. 9 , Если отец D-положительный, теперь достаточно проверить его на удаление RHD .

Использование при других заболеваниях

Если стандартные серологические методы не срабатывают, генетическая диагностика является методом выбора для надежного определения группы крови пациентов после переливания и пациентов с ауто- или аллоиммунными гематологическими анемиями. Хотя переливаемые лейкоциты могут при определенных обстоятельствах сохраняться годами, они не будут мешать обычной генетической диагностике.

Доноры крови

Соответствующее исследование для гена RHD может идентифицировать очевидно D-отрицательных доноров, которые в действительности являются слабыми D или DEL, гарантируя, что их кровь будет сдана только D-положительным реципиентам 18 , Без генетической диагностики D-отрицательные реципиенты переливания крови будут продолжать иммунизироваться антигеном D, содержащимся в такой крови. 24 - 27 ,

Доноры, которые до настоящего времени были ошибочно идентифицированы как D-отрицательные и чьи эритроциты являются D− / D + химерами, теперь могут быть идентифицированы правильно. Химеризм на протяжении всей жизни может быть результатом монохориальной беременности близнецов. Любое переливание из донорских источников, таких как эти, может привести к анти-D-иммунизации, поскольку они также содержат несколько миллилитров эритроцитов с совершенно нормальным D-положительным фенотипом. Эта D-положительная кровь может быть обнаружена только с помощью генетического исследования, а не с помощью обычных серологических методов. 10 , 27 , Любой случай иммунизации против D имеет большое клиническое значение для девочек и женщин репродуктивного возраста. В случае D-положительной беременности это может привести к резус-гемолитической болезни новорожденного.

Функция резус-белков

Большинство белков группы крови имеют известную функцию. При очистке резус-белков человека американский врач Питер Агре обнаружил белок, переносящий воду 28 , Это открытие принесло ему 2003 г. Нобелевскую премию по химии. Несмотря на интенсивные усилия, однако, не было найдено никакой функции для белков RhD и RhCE. Хотя резус-ассоциированный антиген (RhAG), гомолог резуса, содержащийся в эритроцитах, может переносить ионы аммония 29 Сами белки резус не могли показать такую ​​функцию. Одна из возможных рассматриваемых функций связана с обменом CO2 и даже O2. Другая информация об аллелях резус- фактора будет получена только в результате ежедневного клинического применения генетической диагностики, что может способствовать определению их функции.

С точки зрения фундаментальных исследований, в которых трансфузионная медицина будет продолжать вносить свой вклад, научная работа по резусу 30 и другие группы крови были довольно продуктивными, и это совсем не конец.

прогноз

Генетическая диагностика использовалась для типирования групп крови в клинической трансфузионной медицине с 2000 года. 31 , 32 , Как показало дородовое наблюдение, генетическое типирование группы крови привело к улучшению качества помощи, помогая избежать потенциальных побочных эффектов и снижая затраты. Это редкая комбинация, которая оправдывает дополнительные расходы, связанные с оптимизацией медицинской помощи с помощью методов генетической диагностики. Помимо улучшения ухода за пациентами, эти методы могут стимулировать разработку новых методов. 14 , который также будет использоваться для здравоохранения за пределами Германии. Европейские отделения трансфузионной медицины занимают лидирующие позиции в области диагностики и применения молекулярных групп крови и будут продолжать вносить вклад в улучшение ухода за пациентами.

Общие условия изменчивости генома 4 , 6

SNP (однонуклеотидный полиморфизм)

Точечная мутация. Вариабельность в нуклеотидной последовательности из-за изменения одного нуклеотида.

аллель

Экспрессия кодирующей или некодирующей нуклеотидной последовательности (экзон или интрон гена) с двумя или более вариантами, часто отличающимися только точечной мутацией.

Генотип

Пара аллелей или вариантов нуклеотидной последовательности, встречающихся в гомологичных сайтах парных хромосом.

гаплотипов

Комбинация аллелей или вариантов нуклеотидной последовательности расположена близко друг к другу на одной и той же хромосоме и обычно наследуется вместе.

Миссенс мутация

Замещение аминокислот в белке, вызванное точечной мутацией. Это может изменить функцию или антигенность белка.

Бессмысленная мутация

Стоп-кодон, вызванный точечной мутацией, которая преждевременно останавливает синтез аминокислотной цепи, что приводит к потере белковой функции ее экспрессии.

Тихая мутация

Точечная мутация, которая не меняет аминокислоту на сайте. Хотя белок не изменен, он все же может быть связан с клинически значимым фенотипом и использоваться для диагностики.

Мутация сдвига кадров

Потеря или вставка одного или двух нуклеотидов, которые сдвигают рамку считывания и преждевременно прекращают синтез белка (или удлиняют его в некоторых редких случаях), что приводит к потере функции или экспрессии белка.

Мутация сайта сплайсинга

Точечная мутация в месте сплайсинга (соединение экзонинтрона), вызывающая неправильный сплайсинг мессенджерной РНК (мРНК) и пропускающая экзон, тем самым изменяя аминокислотную последовательность. Приводит к потере функции или экспрессии белка.

Преобразование гена

Невзаимный обмен между двумя или более гомологичными генами, при котором определенная нуклеотидная последовательность на гене заменяется последовательностью на другом гене, который расположен на той же хромосоме (конверсия в цис-положении).

Подтверждения

Эта статья опубликована благодаря любезности Кристофера Бетге, доктора медицинских наук, главного редактора журнала Deutsches Ärzteblatt . Этот английский перевод был предоставлен журналом Deutsches Ärzteblatt .

Сноски

* Часть этого обзора была представлена ​​Автором во время XXXIX Конгресса SIMTI (Paestum, SA, 4-7 октября 2006 г.)

Рекомендации

1. Флегель В. А., Вагнер Ф. Ф. Blutgruppen: Alloantigene auf Erythrozyten. В: Mueller-Eckhardt C, Kiefel V, редакторы. Transfusionsmedizin. Берлин: Berlin Springer; 2003. С. 145–85. [ Google ученый ] 2. Говард Х., Мартлью В., Макфадьен И. и др. Последствия аллоиммунизации эритроцитов у плода и новорожденного. Arch Dis Child Фетальный Неонатальный Ред. 1998; 78: F62–6. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ Google ученый ] 3. Филби Д., Хансон У, Весстрем Г. Распространенность эритроцитарных антител при беременности коррелировала с исходом у новорожденного: 12-летнее исследование в центральной Швеции. Acta Obstet Gynecol Scand. 1995; 74: 687–92. [ PubMed ] [ Google ученый ] 4. Чонг Ю.С., Гудрик Дж., Кайл П.М., Сутхилл П. Управление анти-резус-D-антителами во время беременности: обзор с 1994 по 1998 г. Фетальная диагностика Ther. 2001; 16: 294–8. [ PubMed ] [ Google ученый ] 5. Bundesärztekammer, Paul-Ehrlich-Institut Richtlinien zur Gewinnung von Blut and Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) –Gesamtnovelle 2005. Bundesanzeiger. 2005; 57 (209а): 4–35. [ Google ученый ] 6. Cichon S, Freudenberg J, Propping P, Nöthen MM. Variabilität im menschlichen Genom. Дчз Арцтебл. 2002; 99: 3091–101. [ Google ученый ] 7. Вагнер Ф.Ф., Эйкер Н.И., Йоргенсен Дж.Р. и др. DNB: частичная D с частотой анти-D в Центральной Европе. Кровь. 2002; 100: 2253–6. [ PubMed ] [ Google ученый ] 8. Вагнер Ф.Ф., Флегель В.А. RHCE представляет родовую позицию RH , в то время как RHD является дублированным геном. Кровь. 2002; 99: 2272–3. [ PubMed ] [ Google ученый ] 9. Вагнер Ф.Ф., Флегель В.А. Удаление гена RHD происходило в коробке резуса . Кровь. 2000; 95: 3662–8. [ PubMed ] [ Google ученый ] 11. Вагнер Ф.Ф., Гасснер С., Мюллер Т.Х. и соавт. Молекулярная основа слабых D фенотипов. Кровь. 1999; 93: 385–93. [ PubMed ] [ Google ученый ] 12. Shao CP, Maas JH, Su YQ и др. Молекулярный фон Rh D-позитивного, D-негативного, D (el) и слабого D фенотипов у китайцев. Vox Sang. 2002; 83: 156–61. [ PubMed ] [ Google ученый ] 13. Проппинг П. Генетич Диагностик от Деминтергрунд фон Миллионен Полиморфизм. Дчз Арцтебл. 2004; 101: 3100–1. [ Google ученый ] 14. Флегель В.А., Вагнер Ф.Ф., Мюллер Т.Х., Гасснер С. Прогнозирование фенотипа резус-фактора с помощью ДНК-типирования и его применение на практике. Трансфус Мед. 1998; 8: 281-302. [ PubMed ] [ Google ученый ] 15. Вагнер Ф.Ф., Касульке Д., Керовган М., Флегель В.А. Частоты групп крови ABO, резус, D категории VI, Kell и клинически значимых высокочастотных антигенов в Юго-Западной Германии. Настой вливания. 1995; 22: 285–90. [ PubMed ] [ Google ученый ] 16. Вагнер Ф.Ф., Гасснер С., Мюллер Т.Х. и соавт. Три молекулярные структуры вызывают фенотипы резуса D категории VI с отчетливыми иммуногематологическими признаками. Кровь. 1998; 91: 2157–68. [ PubMed ] [ Google ученый ] 17. Липперт Х.Д., Флегель В.А. Комментар зум трансфузионсесетз (ТФГ) и ден Хемотерапия-Рихтлиниен. Гейдельберг: Спрингер; 2002. [ Google ученый ] 18. Флегель В.А. Как мне управлять донорами и пациентами со слабым фенотипом D. Курр Опин Гематол. 2006; 13: 476–83. [ PubMed ] [ Google ученый ] 19. Вагнер Ф.Ф., Фромаджер А., Ладевиг Б. и др. Слабые аллели D экспрессируют различные фенотипы. Кровь. 2000; 95: 2699–708. [ PubMed ] [ Google ученый ] 20. Гарратти Г. Нужно ли нам больше беспокоиться о слабых антигенах D? Переливание. 2005; 45: 1547–51. [ PubMed ] [ Google ученый ]

21. Gemeinsamer Bundesausschuss. Richardlins des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die ärztliche Betreuung während der Schwangerschaft und nach der Entbindung. Bundesanzeiger 1986; 60a (Beilage), zuletzt geändert: Bundesanzeiger 2003; 126 : 14,906.

22. Lo YMD, Hjelm NM, Fidler C, et al. Пренатальная диагностика состояния RhD у плода с помощью молекулярного анализа материнской плазмы. N Engl J Med. 1998; 339: 1734–8. [ PubMed ] [ Google ученый ] 23. Бьянки Д.В., Авент Н.Д., Коста Д.М., Ван дер Шут СЕ. Неинвазивная пренатальная диагностика плода-резуса D: готова к прайм-тайм. Акушет Гинекол. 2005; 106: 841–4. [ PubMed ] [ Google ученый ] 24. Wagner T, Körmöczi GF, Buchta C, et al. Анти-D иммунизация эритроцитами DEL. Переливание. 2005; 45: 520–6. [ PubMed ] [ Google ученый ] 25. Gassner C, Didcher A, Drnovsek TD, et al. Наличие RHD у серологически D-, C / E + лиц: европейское многоцентровое исследование. Переливание. 2005; 45: 527–38. [ PubMed ] [ Google ученый ] 26. Ясуда Х, Охто Н, Сакума С., Исикава Й. Вторичная иммунизация против D эритроцитами DEL. Переливание. 2005; 45: 1581–4. [ PubMed ] [ Google ученый ] 27. Флегель В.А. Нахождение на D антигена иммуногенности. Переливание. 2005; 45: 466–8. [ PubMed ] [ Google ученый ] 28. Агре П, Сабури А.М., Асимос А., Смит Б.Л. Очистка и частичная характеристика интегрального мембранного белка Mr 30000, связанного с антигеном Rh (D) эритроцитов. J Biol Chem. 1987; 262: 17497–503. [ PubMed ] [ Google ученый ] 29. Марини А.М., Матасси Дж., Райнал В. и др. Связанный с резусом белок RhAG человека и почечный гомолог способствуют транспорту аммония в дрожжах. Nat Genet. 2000; 26: 341–4. [ PubMed ] [ Google ученый ] 31. Мюллер Т.Х., Халленслебен М., Шунтер Ф., Блащик Р. Молекулярогенетическая Blutgruppendiagnostik. Дчз Арцтебл. 2001; 98: A317–22. [ Google ученый ] 32. Northoff H, Flegel WA. Генотипирование и фенотипирование: две стороны одной монеты. Настой вливания. 1999; 26: 5. [ Google ученый ]

Похожие

Комментарии